本文摘要：篇前语：谈到耐药性细菌，一般人或许实在离我们还较为很远。

篇前语：谈到耐药性细菌，一般人或许实在离我们还较为很远。但实质上，耐药性细菌的全球性威胁早已是山雨欲来，找寻有效地的新对付手段迫在眉睫。从去年年末到今年年初，在噬菌体抗感染领域倒数再次发生了三例大型的合作交易：LocusBiosciences以＄8．18亿许可杜邦研发及商业化其工程化噬菌体技术平台及管线BioharmonyTherapeutics与勃林格殷格翰签定了总价值大约＄5亿的噬菌体降解酶在研产品许可协议iNtRonBiotechnology也与Roivant达成协议了总价值＄6．67亿的一噬菌体降解酶药物的许可令人不已对噬菌体刮目相看。

噬菌体有可能从耐药性细菌中救出人类吗？它到底是何方神圣？该领域的研究目前到了什么阶段？有哪些投资机会和投资逻辑？本文将为读者一一道来。抗生素在细菌耐药性面前陷入僵局细菌耐药性对人类身体健康导致极大挑战青霉素在二战期间的找到和临床应用于，标志着人类对付细菌感染步入了抗生素时代。青霉素和随后经常出现的头孢类、四环素类、大环内酯类、碳青霉烯类等各种类型的抗生素在协助人类对付细菌感染性疾病方面立功了赫赫战功。迄今为止，依然是人们化疗病毒感染的最重要手段。

然而，细菌在抗生素的自由选择压力持续性通过变异产生耐药性。由于传统抗生素的多年用于，近年来，细菌耐药日益沦为全球范围的公共身体健康问题。特别是在是细菌间的耐药基因传送造成了多重耐药菌甚至超级细菌的经常出现，使人类面对着无药能用的有利局面，严重威胁着人类的身体健康。

据2016年英国政府的一份报告表明，目前每年因细菌耐药导致大约70万丧生病例，如果不加以控制，到2050年这一数字将上升至1000万，与目前每年杀于癌症的人数非常。另一份美国的2013年的报告表明，单单在美国，每年患上因耐药性细菌造成的相当严重病毒感染的人数高达200万人，造成的必要医疗开支高达200亿美元。右图来自RAND的一份研究报告（图中人口单位：百万人），报告预计按目前医疗水平，到2050年，细菌抗生素耐药亲率将提升到14％，全球病毒感染上多重耐药菌的人数将低约4．44亿人。对有效地的化疗手段的市场需求早已刻不容缓。

新型抗生素研发困境重重面临日益不利的细菌耐药威胁，人们也在大力投放新型抗生素的研发，然而新型抗生素的进展并不如人意，特别是在是转入21世纪以来，新型抗生素的研发进展放缓。多达，21世纪10年代在美国新的上市的抗生素数量陷于新高，仅有为9个，将近20世纪80年代或90年代获批数量（分别为29个和23个）的一半。

更加相当严重的是，这些上市药物的市场展现出大部分不如人意，除了达托霉素等少数沦为重磅药物外，大部分药物的市场展现出十分肤浅，这相当严重压制了人们研发新型抗生素的积极性。新型抗生素报酬受限，研发陷于低谷的原因是多方面的。一方面，大部分新药的处方量很低，且没相匹配的高定价：从维护新药的看作，为防止细菌对新药产生耐药性陷于无药能用的局面，新药往往在临床最后一线用于，因此使用量近大于一线用药。

而新药的研发成本高约数亿美元以上，为交还新药的研发成本，研发企业不能将新药给与低定价。但在目前医药主流国家的缴纳环境下，抗生素的高定价难以获得支付方的反对，这反过来又容许了新药的处方量。另一方面，新型抗生素解决问题临床问题的能力只不过较为受限，原因在于：在细菌耐药性经常出现前，由于将经常出现的耐药机制未知，人们无法提早展开新药研发。

而在细菌经常出现耐药性变异后，新药皆必须数年的时间已完成从立项到上市的全流程。这种研发周期的滞后性导致新药总有一天在追上细菌变异的脚步，实质上并无法充份符合临床化疗的市场需求。

解决问题细菌耐药性或须要另辟蹊径从上述的分析，能解决目前临床问题的理想抗菌药不应具备以下特点：（1）适应症人群大，最差能一线用于。普遍的用于人群能减少药品低定价的压力，这不仅更容易取得支付方的反对，甚至能由患者较更容易地分担而需要几乎倚赖医疗保障系统；（2）临床效果卓越，较原先化疗方案能明显减少病毒感染的死亡率。如果是作为临床一线用药，最差还能有效地防治耐药性病毒感染的经常出现，这样不仅能起着减少死亡率的效果，还能有效地减少因化疗耐药性病毒感染而产生的高额医疗开支；（3）具备独有的杀菌机制，药效不不受目前细菌耐药机制的影响（无交叉耐药）。

同时细菌容易发展出有耐药性，或是在耐药性经常出现后可以较慢发展递归不予抗拒；（4）具备成本较为低廉、更容易留存和用于等特点。以上第三个特点是传统抗生素所无法获取的，因此目前科学家们也在大力研究抗菌肽、噬菌体等几乎不同于传统抗生素的新型抗菌手段。

其中，噬菌体作为一种天然不存在的细菌克星以及其一系列特性，使其再次受到人们的紧密注目。噬菌体未来将会沦为对付耐药性细菌的新武器细菌的天敌噬菌体（becteriophage，phage）是能病毒感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，随着细菌演化了亿万年，是细菌的天敌。噬菌体可不存在于多种生态环境中，种类多样，数量多达1031，大约为细菌数量的10倍。噬菌体可分成烈性噬菌体和保守噬菌体（也叫溶原性噬菌体）。

烈性噬菌体是所指凡在短时间内能倒数已完成噬菌体降解周期而构建其交配的噬菌体。烈性噬菌体转入菌体后就转变了宿主的性质，使之沦为生产噬菌体的工厂，大量产生新的噬菌体，并通过获释降解酶造成菌体降解丧生，同时释放出来大量的新噬菌体去病毒感染更好的宿主菌。保守噬菌体是所指凡导电并入侵细胞后，噬菌体的DNA只统合在宿主的核染色体组上，并可长年随宿主DNA的拷贝而展开实时拷贝，在一般情况下不展开细胞分裂和引发宿主细胞降解的噬菌体。

目前具备抗感染实用价值的噬菌体皆归属于烈性噬菌体。保守噬菌体无法杀菌细菌，忽略地，可能会起着协助耐药基因传送的起到。

独有的杀菌机制每种噬菌体通过对细菌表面的特定受体展开辨识，特异性地辨别出所针对的细菌类别，对其展开肆虐（还包括烈性噬菌体和保守噬菌体）及破片（特指烈性噬菌体）。烈性噬菌体的降解周期还包括导电、入侵、细胞分裂、组装、降解（通过产生降解酶来构建）等五个环节（闻右图），构建自身的拷贝和对目标细菌的降解。噬菌体降解细菌的过程十分高效，据研究，从一个噬菌体开始，在经过4个降解周期后，能降解多达数十亿个宿主细菌。

细菌固然有可能产生对噬菌体的抵抗性，但这些抵抗性在机制上与传统抗生素的耐药性几乎有所不同，——一般而言，细菌有可能通过Crispr／Cas9等途径回避噬菌体的基因，或者转变表面受体的类型使噬菌体无法辨识等机制产生对噬菌体的抵抗性——因此，噬菌体与抗生素两者无交叉耐药。此外，噬菌体对不具有所针对受体的细菌类别及真核细胞没损害，对人体细胞具备高度的安全性。

悠长的应用于历史从首次找到到现在，噬菌体的研究和应用于早已经历了上百年的历史。噬菌体的找到可追溯到1896年，英国细菌学家Hankin在印度的河流中找到了有抗菌活性的物质。这种物质是可过滤器的、热不稳定的，并找到它容许了鼠疫病的风行。1915年，英国微生物学家FrederickTwort报导，在研究牛痘病毒时，找到不存在某种物质，能通过微孔滤器并毁坏培育的细菌。

他用结尾的笔记的形式发布了这一找到，但是在当时并没引发人们的推崇。随后在1917年，加拿大的Félixd＇Herelle在法国巴斯德研究所中又独立国家地找到痢疾杆菌噬菌体。随后d＇Hérelle展开了大量的研究，同时尝试利用噬菌体化疗人体细菌感染，获得了相当大的成就，多次取得诺贝尔奖奖提名（但最后未获奖）。步入20世纪20年代，人们开始大力用于噬菌体化疗各类细菌性病毒感染。

尽管当时人们对噬菌体的杀菌机制并不理解，依然获得了一定的顺利。20世纪40年代是噬菌体研究的最重要时期，这个时期主要注目噬菌体的导电、入侵、拷贝、装配、获释这一系列由亲代到子代的生命周期的研究，人们对噬菌体的杀菌机制渐渐有了了解的理解。

然而，青霉素在二战期间的找到和临床应用于，转变了人类对付细菌的历史进程。在当时，抗生素化疗不仅有效性引人注目，其广谱性也使人们在用药前需要做到严苛的菌种检验。

抗生素的这些优点使它很快占有了抗菌舞台的中心，使得西方科学家们渐渐失去了用于和研究噬菌体的兴趣。而忽略的，由于隔绝于西方抗菌素技术的发展，俄罗斯科学家们持续发展噬菌体疗法。在二战期间，苏联主要用于噬菌体化疗士兵的多种细菌性疾病，如痢疾及坏疽。

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